Un nuevo enfoque terapéutico está ganando impulso en la lucha contra cánceres infantiles difíciles de tratar. Se trata de las terapias basadas en PROTAC (quimeras dirigidas a la proteólisis), diseñadas para eliminar proteínas asociadas a enfermedades mediante su destrucción en las células.
A los tres años, Evan Lindberg fue diagnosticado con neuroblastoma, un cáncer que afecta al tejido nervioso fuera del cerebro. "Durante cuatro años, mi hijo no tuvo ni un día libre", relató su padre, Gavin Lindberg. "Estaba en tratamiento o en recuperación. Y con frecuencia, la recuperación era peor que el tratamiento", comentó. Evan falleció en 2010, a los siete años, tras múltiples tratamientos sin éxito.
Su oncóloga, la doctora Yael Mossé, del Children's Hospital of Philadelphia, expresó: "Realmente hemos progresado muy poco en el desarrollo de terapias más racionales o dirigidas". Los tumores sólidos infantiles, aunque menos frecuentes que las leucemias, representan más de la mitad de las muertes por cáncer en niños de 0 a 14 años en Estados Unidos. Desde el año 2000, menos de una docena de medicamentos oncológicos fueron desarrollados específicamente para niños.
Las PROTAC funcionan al unir las proteínas causantes de enfermedades con enzimas celulares que las marcan para su destrucción. Este mecanismo, llamado "el beso mortal" por el bioquímico Alessio Ciulli, permite atacar proteínas que antes eran consideradas inalcanzables con medicamentos tradicionales. Actualmente, de unas 3,000 proteínas vinculadas al cáncer y otras enfermedades, menos de 700 son objetivo de fármacos aprobados por la FDA.
Desde 2019, al menos 30 terapias PROTAC comenzaron ensayos clínicos en humanos, principalmente en cáncer, pero también en enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas y de dolor. Los tres ensayos más avanzados, dirigidos al cáncer de mama, de próstata y leucemia, se encuentran en fase III, la última antes de su posible aprobación.
La doctora Mossé lidera un equipo que desarrolla PROTAC contra proteínas no farmacológicas en tumores sólidos infantiles como neuroblastoma, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma. "Creo que vamos a conseguir medicamentos para los niños", afirmó Mossé.
El equipo, llamado KOODAC (Knocking Out Oncogenic Drivers and Curing Childhood Cancers), incluye científicos de varios países y defensores de pacientes, entre ellos Gavin y Wendy Lindberg. Tras la muerte de su hijo, los Lindberg fundaron una organización benéfica que financió investigaciones en el laboratorio de Mossé durante la última década.
Tres de las proteínas objetivo de KOODAC provienen de errores genéticos que crean proteínas de fusión, las cuales impulsan tumores sólidos infantiles como sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma y un cáncer hepático raro. Charles Mullighan, hematólogo del Hospital St. Jude, señaló: "Demostrar que se puede abordar algo completamente nuevo con esta tecnología será un momento crucial para este campo".
Más allá del entusiasmo, las PROTAC enfrentan retos. No pueden degradar proteínas fuera de las células y existe riesgo de eliminar proteínas no deseadas. Algunos ensayos iniciales fueron suspendidos por toxicidad o baja eficacia. Según Ryan Potts, director del programa de degradadores de proteínas en Amgen, "ahí es donde podrían provenir los mayores avances".
Además de PROTAC, los investigadores exploran pegamentos moleculares, compuestos que, según Georg Winter, biólogo químico y miembro del equipo de KOODAC, "no necesitan unirse al objetivo que se desea degradar". Este enfoque podría ofrecer alternativas más pequeñas y simples químicamente, aunque más difíciles de desarrollar. (Notipress)
